Los investigadores identifican un nuevo objetivo terapéutico para la enfermedad de Alzheimer

Los científicos del St. Jude Children's Research Hospital están avanzando en la comprensión de un posible tratamiento para la enfermedad de Alzheimer. El trabajo se centra en la endocitosis asociada a LC3 (LANDO) y su papel en la neuroinflamación.
Los resultados aparecieron hoy como una publicación avanzada en línea en Science Advances. Los investigadores descubrieron previamente la vía LANDO en las células microgliales, las células inmunitarias primarias del cerebro y el sistema nervioso central. Los científicos descubrieron que cuando se eliminan los genes necesarios para esta vía, la progresión de la enfermedad de Alzheimer se acelera en un modelo de ratón.
Los investigadores también demostraron que LANDO protege contra la neuroinflamación, una de las características distintivas de la enfermedad de Alzheimer. Mientras continuaban investigando LANDO, los investigadores identificaron una función novedosa de la proteína ATG16L. Esta proteína es fundamental para la autofagia, el proceso normal mediante el cual una célula recicla sus componentes durante períodos de estrés o privación de energía.
Si bien ATG16L es importante para la autofagia, también puede desempeñar un papel en LANDO. Los investigadores encontraron que si se elimina una región de ATG16L llamada dominio WD, LANDO se inhibe mientras continúa la autofagia. Aprendimos sobre esta vía en el contexto de la investigación de tumores cerebrales, pero tiene importantes implicaciones para las enfermedades neuroinflamatorias y neurodegenerativas.
Hemos demostrado que la deficiencia en LANDO, combinada con el envejecimiento, puede conducir a la enfermedad de Alzheimer en un modelo de ratón único. , y hay evidencia que sugiere que este también podría ser el caso en humanos ". Douglas Green, Ph.D.
, autor principal del estudio y presidente, Departamento de Inmunología, St. Jude Children's Research Hospital La mayoría de los modelos de ratón utilizados en la investigación de la enfermedad de Alzheimer se basan en la realización de cambios genéticos para recrear la enfermedad. Para este trabajo, los investigadores utilizaron un nuevo modelo con una deficiencia específica del dominio WD de ATG16L.
Esto significa que el modelo realiza la autofagia con normalidad pero carece de la vía LANDO. Cuando los ratones tienen 2 años, presentan síntomas y patologías que imitan la enfermedad de Alzheimer humana. Este modelo espontáneo de la enfermedad de Alzheimer asociado a la edad es el primero que se crea mediante la eliminación de un solo dominio de proteína (WD en ATG16L), no asociado previamente con la enfermedad de Alzheimer.
Los investigadores también analizaron muestras de tejido humano de la enfermedad de Alzheimer, observando la expresión de proteínas que regulan LANDO, incluida ATG16L. La expresión de estas proteínas se reduce en más del 50% en personas con enfermedad de Alzheimer. Este hallazgo muestra una correlación entre cómo la deficiencia en LANDO combinada con el envejecimiento puede conducir a la enfermedad de Alzheimer en el modelo de ratón y en humanos.
Se ha propuesto reducir la neuroinflamación como una forma potencial de tratar la enfermedad de Alzheimer. Para tratar su nuevo modelo de ratón, los investigadores utilizaron un compuesto que inhibe el inflamasoma, un complejo de proteínas que activa reacciones inmunes proinflamatorias. Los científicos apuntaron al inflamasoma responsable de la neuroinflamación en personas con enfermedad de Alzheimer.
Los investigadores perfilaron el comportamiento del modelo y encontraron evidencia de una mejor cognición y memoria, además de una disminución de la neuroinflamación. "Este trabajo solidifica la endocitosis asociada a LC3 como una vía que previene la inflamación y la producción de citocinas inflamatorias en el sistema nervioso central", dijo el primer autor Bradlee Heckmann, Ph.D.
, de St. Jude Immunology. "Si bien muchos de los datos sobre LANDO sugieren un papel importante en las enfermedades neuroinflamatorias y neurodegenerativas, también existe una gran posibilidad de que pueda ser dirigido como terapia contra el cáncer o incluso enfermedades infecciosas que dependen de procesos similares para sobrevivir". .