Ciertas enzimas implicadas en enfermedades como el cáncer también se destruyen entre sí.

Al igual que los bandidos multicolores, ciertas enzimas implicadas en el cáncer y otras enfermedades también se aniquilan entre sí. Un nuevo estudio revela detalles de sus mutuas frustraciones con la esperanza de que estos comportamientos puedan aprovecharse para combatir el potencial de enfermedad de las enzimas. Los bandidos son catepsinas, enzimas que normalmente eliminan proteínas innecesarias en nuestras células. Pero en escenarios poco saludables, las catepsinas pueden promover enfermedades como el cáncer, la aterosclerosis y la enfermedad de células falciformes. Muchos medicamentos experimentales que los inhiben, si bien son efectivos, han fallado debido a efectos secundarios que no pueden explicarse bien, por lo que los investigadores del Instituto de Tecnología de Georgia abandonaron el enfoque común en las catepsinas individuales para modelar tres catepsinas clave como sistema. Los investigadores encontraron que las catepsinas, denotadas por las letras K, L y S, no solo degradan las estructuras extracelulares (proteínas fuera de las células que las sostienen), sino que también se canibalizan, distraen y desactivan entre sí. Las catepsinas son proteasas, enzimas que degradan las proteínas, y dado que las catepsinas son proteínas, también pueden degradarse entre sí. La digestión automática es mi favorito personal. Piénselo: toma un grupo de catepsinas K y se comen entre sí. ¿Por qué? Porque están más cerca el uno del otro que lo que de otro modo comerían ". Manu Platt, investigador principal del estudio, profesor asociado en el Departamento de Ingeniería Biomédica Wallace H. Coulter en Georgia Tech y Emory University En la enfermedad, las catepsinas parecen ser como The Three Stooges en una tienda de porcelana, destruyendo la tienda mientras se atormentan entre sí. Como resultado, al principio, cuando los investigadores de Georgia Tech intentaron influir en una sola catepsina en el grupo, los resultados fueron desconcertantes, y los investigadores sintieron que podrían estar en algo relevante a las misteriosas fallas de drogas del pasado. A través de experimentos de laboratorio y cálculos matemáticos, llegaron a un modelo computacional que mostró cómo las influencias individuales se propagan a través del sistema. Publicaron el modelo como una herramienta en línea que otros investigadores pueden usar para activar las tres catepsinas en entornos grupales, sus niveles de objetivos disponibles y productos químicos inhibidores. La herramienta contrasta la combinación de catepsina con la efectividad de la catepsina. Los investigadores publicaron sus resultados de investigación en la revista Proceedings of the National Academy of Sciences en la semana del 20 de enero de 2020. La investigación, que adoptó un enfoque de biología de sistemas, fue financiada por la National Science Foundation y los National Institutes of Health. Las tres catepsinas en este estudio son más conocidas por su actividad en los orgánulos celulares llamados lisosomas en condiciones saludables, donde funcionan como astillas de madera molecular para reducir las proteínas a aminoácidos. "También cumplen funciones en tipos celulares específicos, como la catepsina S que ayuda al sistema inmunitario a reconocer qué atacar y qué no", dijo Platt. "Los problemas ocurren cuando las catepsinas se sobreexpresan y terminan en los lugares equivocados. Son muy poderosas y degradan las proteínas estructurales elastina y colágeno que forman las arterias, los tendones, el endometrio y muchas estructuras de tejidos". "En entornos saludables, la catepsina K descompone el hueso viejo para reciclar el calcio. Pero cuando aparece el cáncer de seno, esas células cancerosas hacen que la catepsina K destruya el colágeno alrededor del tumor. Y eso permite que las células escapen y hagan metástasis al hueso", dijo Platt . "Estudio catepsinas en enfermedades como tendinopatía, endometriosis, aterosclerosis, cáncer y anemia falciforme", dijo Platt. "Entonces, tener un medicamento en el mercado para manejar las catepsinas sería un gran problema". "Muchos fármacos inhibidores de la catepsina que han fallado en los ensayos clínicos fueron muy bien dirigidos pero causaron grandes efectos secundarios, y algunos de esos fármacos inhibidores de la catepsina ni siquiera reaccionaron de forma cruzada con otras catepsinas a las que no se dirigían, lo que generalmente es algo bueno, por lo que la causa de los efectos secundarios fue un misterio ", dijo Platt. "Al modelar un sistema de catepsinas, creemos que tenemos un buen comienzo para descubrir ese misterio". "Si no sabemos cómo funcionan estas catepsinas unas con otras en sistemas complejos, de forma similar a como existen en nuestros cuerpos, entonces tendremos dificultades para introducir algo en el botiquín para inhibirlas". El estudio presenta ideas sobre nuevos enfoques para la investigación de drogas. Por ejemplo, la catepsina S podría potenciarse estratégicamente en situaciones en las que no es el culpable de descomponer las catepsinas K y L. "Pueden configurar sus propios experimentos y hacer predicciones, incluido lo que harán los inhibidores, para que puedan probar los inhibidores con diferentes potencias en este sistema", dijo Platt. "Pueden hacer preguntas que aún no pueden responder experimentalmente y luego probar las predicciones del modelo en el laboratorio". El modelo procesa entradas variables en los cambios resultantes en los niveles de catepsina y los resultados de la degradación e indica si se han desactivado o demolido. Los escenarios se pueden exportar como un informe y una hoja de cálculo de datos.