Estudio proporciona información sobre el vínculo entre el gen conductor del cáncer y los cambios alternativos de empalme

Un grupo multiinstitucional de investigadores liderado por el Hospital de Niños de Filadelfia (CHOP) ha relacionado un fuerte gen impulsor del cáncer con cambios en las proteínas que regulan el empalme alternativo. Los investigadores crearon nuevas herramientas computacionales y sistemas de modelos biológicos para el estudio. Esta investigación colaborativa, dirigida por Yi Xing, PhD, en CHOP y Owen Witte, MD, en la Universidad de California, Los Ángeles (UCLA), se publicó hoy en las Actas de la Academia Nacional de Ciencias. Nuestro estudio proporciona información sobre la relación entre un importante gen impulsor del cáncer y los cambios de empalme alternativos que podrían usarse para guiar el desarrollo de la terapia contra el cáncer dirigida al empalme ". Yi Xing, PhD, director del Centro de Medicina Computacional y Genómica de CHOP y autor principal del estudio. El esfuerzo de colaboración involucró a investigadores de CHOP, UCLA y el Centro Integral de Cáncer Roswell Park. John Phillips, MD, PhD, investigador en UCLA, y Yang Pan, MS, investigador visitante en CHOP y estudiante graduado en UCLA, fueron los primeros autores del estudio. El empalme alternativo es un proceso esencial que permite que un gen codifique muchos productos génicos, en función de dónde se corta o empalma el ARN antes de traducirse en proteínas. Las células cancerosas a menudo aprovechan este proceso para producir proteínas que promueven el crecimiento y la supervivencia, lo que les permite replicarse sin control y hacer metástasis. Esto ocurre en muchos tipos de cáncer, incluido el cáncer de próstata, que se asocia con cambios en los patrones de empalme. Sin embargo, los científicos no entienden completamente el proceso que conduce a este cambio. Para comprender mejor las causas y consecuencias de los cambios de empalme alternativos durante la progresión del cáncer, el equipo analizó las secuencias de ARN de casi 900 muestras de tejido prostático, que van desde tejido prostático sano hasta tejido tumoral metastásico localizado o agresivo. Para analizar eficientemente conjuntos de datos tan grandes, el equipo creó un nuevo programa computacional llamado rMATS-turbo. Usando este programa, los investigadores identificaron más de 13,000 eventos alternativos de empalme que variaron entre estas 900 muestras de próstata. A continuación, el equipo desarrolló una herramienta analítica, denominada PEGASAS (Pathway Enricment-Guided Activity Study of Alternative Splicing), para encontrar posibles genes conductores de cáncer y vías que se correlacionen con estos cambios alternativos de empalme. Descubrieron que Myc, un gen involucrado en las funciones celulares normales y que se amplifica en muchos tipos de cáncer, estaba relacionado con cambios de empalme alternativo en genes que regulan ellos mismos el empalme alternativo. Utilizando células de próstata humanas que fueron diseñadas para activar o desactivar la actividad de Myc, los investigadores confirmaron que estos cambios de empalme alternativos fueron impulsados ​​por Myc. Luego, los investigadores aplicaron la misma estrategia PEGASAS a los conjuntos de datos de cáncer de mama y de pulmón y encontraron la misma asociación entre la actividad Myc y el empalme alternativo, sugiriendo que la activación de Myc, y por lo tanto las interrupciones en el empalme, ocurre en muchos tipos de cáncer. "La aplicación exitosa de PEGASAS a los conjuntos de datos de cáncer de próstata, seno y pulmón sugiere que esta estrategia podría ser útil para analizar el empalme alternativo impulsado por la vía en muchos tipos de cáncer", dijo Xing. "Dada la participación de vías oncogénicas como la vía Myc en los cánceres pediátricos, estas herramientas también podrían revelar vías y objetivos para tratar los cánceres pediátricos".