La exposición prolongada a un par de proteínas antioxidantes puede alimentar el agrandamiento del hígado

Toda la vida es desafiada por oxidantes, moléculas reactivas o compuestos que eliminan electrones de otras moléculas, a menudo con efectos adversos, comúnmente conocidos como estrés oxidativo. En consecuencia, todos los organismos han desarrollado defensas antioxidantes especializadas. En humanos y otros animales multicelulares, esa defensa depende de una proteína llamada NRF2 y su inhibidor, KEAP1. En un nuevo estudio, publicado el 24 de febrero de 2020 en el Journal of Hepatology, un equipo de científicos, dirigido por becarios posdoctorales Feng He, PhD, y Laura Antonucci, PhD, y el autor principal Michael Karin, PhD, Profesor Distinguido de Farmacología y Patología en la Facultad de Medicina de la Universidad de California en San Diego, sugieren que la exposición prolongada a NRF2 y KEAP1 puede contribuir al agrandamiento del hígado y las enfermedades del hígado graso. NRF2 (factor 2 relacionado con el factor 2 del eritroide 2) es el regulador maestro de la respuesta antioxidante. Cuando las células están sanas y sin estrés por oxidantes, los niveles de NRF2 se mantienen bajos por KEAP1 (proteína 1 asociada a ECH tipo Kelch), que degrada constantemente NRF2. Pero en respuesta al estrés oxidativo, KEAP1 se inactiva, liberando NRF2 de su agarre inhibitorio. Posteriormente, los niveles de NRF2 se acumulan dentro de la célula con la proteína que ingresa al núcleo, donde estimula la expresión de numerosos genes que codifican enzimas y otras proteínas que desintoxican oxidantes dañinos. Al poder reducir el impacto devastador del estrés oxidativo, se ha pensado durante mucho tiempo que el sistema KEAP1-NRF2 nos protege del cáncer y el envejecimiento. Y se ha dedicado mucho esfuerzo al desarrollo de activadores NRF2 para la prevención del cáncer y las enfermedades relacionadas con la edad. Muchos de estos compuestos se venden en las tiendas naturistas como remedios contra el envejecimiento ". Michael Karin, autor principal Pero la investigación en los últimos años ha encontrado que varios cánceres, incluidos los cánceres de hígado y pulmón, albergan mutaciones que desacoplan NRF2 de KEAP1, lo que sugiere que la activación persistente de NRF2 puede no ser tan buena después de todo. Algunos investigadores ahora creen que las células cancerosas pueden usar NRF2 para protegerse de la radiación y la quimioterapia. Utilizando un nuevo modelo de ratón cuyas células hepáticas expresan una forma de NRF2 resistente a KEAP1, Karin y sus colaboradores descubrieron que la activación persistente de NRF2 en estos ratones resultó en un agrandamiento rápido y dramático del hígado, conocido como hepatomegalia. En los humanos, la hepatomegalia puede aparecer después de una sobredosis de insulina, exposición a diversas toxinas, ciertas infecciones virales y bacterianas o como un indicador de una enfermedad subyacente, como la cirrosis y el cáncer de hígado. Debido a que la hepatomegalia inducida por NRF2 es similar a la hepatomegalia inducida por insulina, que se basa en la activación de una proteína quinasa llamada AKT, el equipo de investigación investigó la participación de insulina y AKT en la hepatomegalia inducida por NRF2. Aunque no se descubrió evidencia de producción excesiva de insulina, los científicos descubrieron que AKT (también conocido como proteína quinasa B) se activó en hígados que expresan la forma resistente a la degradación de NRF2. Los científicos también descubrieron que la inhibición de AKT producía una reversión completa de la hepatomegalia y una rápida restauración del tamaño y fisiología del hígado normal en los ratones. Y esa activación crónica de NRF2 provoca la producción persistente de factores de crecimiento que activan AKT. Trabajando con el coautor corresponsal Beicheng Sun, MD, cirujano hepático de la Escuela de Medicina de la Universidad de Nanjing en China, el equipo también informó que la hepatomegalia humana causada por la exposición a toxinas o la hepatitis autoinmune también implica la activación de NRF2, la señalización y la estimulación del factor de crecimiento mejorado de la actividad de AKT. Además del agrandamiento del hígado, los científicos dijeron que la activación persistente de NRF2 produjo una acumulación excesiva de grasa y glucógeno, lo que sugiere que NRF2 también puede estar involucrado en la enfermedad del hígado graso, como la enfermedad del hígado graso no alcohólico y la esteatohepatitis no alcohólica, trastornos metabólicos comunes que afectan a millones de estadounidenses. Los nuevos hallazgos, dijo Karin, sugieren que los inhibidores de AKT, algunos de los cuales ya han sido evaluados en humanos por su actividad anticancerígena, pueden ser efectivos en el tratamiento y la reversión de la hepatomegalia, que afecta a más de 200 millones de personas en todo el mundo.