La investigación sugiere un nuevo enfoque para bloquear la patología tau en FTLD, Alzheimer

La proteína β-arrestin-2 aumenta la acumulación de enredos neurotóxicos de tau, una causa de varias formas de demencia, al interferir con la eliminación del exceso de tau del cerebro, según un nuevo estudio del Morsani College de la Universidad de South Florida Health (USF Health) Medicina encontrada. Los investigadores de USF Health descubrieron que una forma de la proteína compuesta por múltiples moléculas de β-arrestin-2, conocida como β-arrestina-2 oligomerizada, interrumpe el proceso de eliminación protectora que normalmente libera a las células de proteínas malformadas como la tau que causa enfermedades. La β-arrestina-2 monomérica, la forma de molécula única de la proteína, no altera este proceso de eliminación de desechos tóxicos celulares conocido como autofagia. Sus hallazgos fueron publicados hoy en las Actas de la Academia Nacional de Ciencias (PNAS). El estudio se centró en la degeneración lobular frontotemporal (FTLD), también llamada demencia frontotemporal, solo superada por la enfermedad de Alzheimer como la principal causa de demencia. Esta demencia agresiva, típicamente de inicio más temprano (edades 45-65) se caracteriza por atrofia de las regiones frontal o lateral del cerebro, o ambas. Al igual que la enfermedad de Alzheimer, FTLD muestra una acumulación de tau y no tiene tratamiento o cura específicos. Nuestra investigación podría conducir a una nueva estrategia para bloquear la patología tau en FTLD, la enfermedad de Alzheimer y otras demencias relacionadas, que finalmente destruye las capacidades cognitivas como el razonamiento, el comportamiento, el lenguaje y la memoria ". JungA (Alexa) Woo, PhD, autora principal del artículo, profesora asistente de farmacología molecular y fisiología e investigadora del Centro de Alzheimer Byrd de la USF Health "Siempre ha sido desconcertante por qué el cerebro no puede eliminar la tau acumulada", dijo Stephen B. Liggett, MD, autor principal y profesor de medicina e ingeniería médica en la Facultad de Medicina Morsani de la USF Health. "Parece que se produce una 'interacción incidental' entre β-arrestin-2 y el mecanismo de eliminación de tau, lo que lleva a estas demencias. Β-arrestin-2 en sí no es dañino, pero esta interacción no anticipada parece ser la base de este misterio. " "Este estudio identifica a la beta-arrestina-2 como un culpable clave en la acumulación progresiva de tau en cerebros de pacientes con demencia", dijo el coautor David Kang, PhD, profesor de medicina molecular y director de investigación básica del Centro Byrd de Alzheimer. "También ilustra claramente una estrategia innovadora de prueba de concepto para reducir terapéuticamente la tau patológica al enfocarse específicamente en la oligomerización de beta-arrestina". Las dos características principales de la enfermedad de Alzheimer son grupos de fragmentos de proteína amiloide-beta (Aβ) pegajosos conocidos como placas amiloides y marañas de una proteína llamada tau que obstruyen las neuronas. Se necesitan acumulaciones anormales de ambas proteínas para impulsar la muerte de las células cerebrales o neuronas en el Alzheimer, aunque las acumulaciones de tau ahora parecen correlacionarse mejor con la disfunción cognitiva que Aβ, y los medicamentos dirigidos a Aβ han sido decepcionantes como tratamiento. La agregación de Aβ está ausente en el cerebro FTLD, donde la característica clave de la neurodegeneración parece ser la acumulación excesiva de tau, conocida como tauopatía. Los ovillos neurofibrilares resultantes (fibras retorcidas cargadas de tau) destruyen la comunicación sináptica entre las neuronas y finalmente destruyen las células cerebrales. "Estudiar FTLD nos dio esa ventana para estudiar una característica clave de ambos tipos de demencias, sin la confusión de ningún componente Aβ", dijo el Dr. Woo. La β-arrestin-2 monomérica es conocida principalmente por su capacidad para regular receptores, moléculas en la célula que son responsables de la señalización de hormonas y neurotransmisores. β-arrestin-2 también puede formar múltiples unidades de interconexión, llamadas oligómeros. La función de los oligómeros de β-arrestin-2 no se conoce bien. La forma monomérica fue la base de los estudios iniciales del laboratorio que examinaron la tau y su relación con la neurotransmisión y los receptores, "pero pronto nos transfiguramos con estos oligómeros de β-arrestin-2", dijo el Dr. Woo. Entre los hallazgos de los investigadores informados en PNAS: "También notamos que la disminución de β-arrestin-2 mediante la terapia génica no tuvo efectos secundarios aparentes, pero tal reducción fue suficiente para abrir el mecanismo de eliminación de tau al máximo, borrando los enredos de tau como un borrador", dijo el Dr. Liggett. "Esto es algo que el campo ha estado buscando: una intervención que no hace daño y revierte la enfermedad". "Según nuestros hallazgos, se esperaría que los efectos de inhibir la oligomerización de β-arrestin-2 no solo inhiban el desarrollo de nuevos enredos de tau, sino que también eliminen las acumulaciones de tau existentes debido al mecanismo para mejorar la eliminación de tau", señalaron los autores del artículo. concluir. El trabajo es consistente con una nueva estrategia de tratamiento que podría ser preventiva para aquellos en riesgo o con deterioro cognitivo leve, y también para aquellos con demencias manifiestas causadas por tau, al disminuir los enredos de tau existentes.