La terapia génica revierte la disfunción cardíaca en ratones con síndrome de Barth

El síndrome de Barth es una enfermedad metabólica rara en los niños causada por la mutación de un gen llamado tafazzin o TAZ. Puede causar insuficiencia cardíaca potencialmente mortal y también debilita los músculos esqueléticos, socava la respuesta inmune y perjudica el crecimiento general. No existe una cura o tratamiento específico, pero una nueva investigación en el Boston Children's Hospital sugiere que la terapia génica podría prevenir o revertir la disfunción cardíaca.
Los hallazgos, que involucran nuevos modelos de ratón del síndrome de Barth, fueron publicados hoy "Online First" por la revista Circulation Research. En 2014, para comprender mejor el síndrome de Barth, William Pu, MD, y sus colegas del Hospital de Niños de Boston colaboraron con el Instituto Wyss para crear un modelo de síndrome de Barth "corazón en un chip". El modelo utilizó células del músculo cardíaco con la mutación TAZ, derivada de las células de la piel de los propios pacientes. Demostró que TAZ está realmente en el corazón de la disfunción cardíaca: las células del músculo cardíaco no se ensamblaron normalmente, las mitocondrias dentro de las células estaban desorganizado, y el tejido cardíaco se contrajo débilmente. Agregar un gen TAZ saludable normalizó estas características. Pero para capturar verdaderamente el síndrome de Barth y sus efectos en todo el cuerpo, Pu y sus colegas necesitaban un modelo animal.
"El modelo animal fue un obstáculo en el campo durante mucho tiempo", dice Pu, director de Investigación Cardiovascular Básica y Traslacional. en Boston Children's y miembro del Harvard Stem Cell Institute. "Los esfuerzos para hacer un modelo de ratón utilizando métodos tradicionales no han tenido éxito". Recientemente, sin embargo, el laboratorio del grupo de Douglas Strathdee en el Instituto Beatson para la Investigación del Cáncer en la U.
K. superó el desafío y creó modelos animales del síndrome de Barth. En un nuevo trabajo, Pu, el investigador compañero Suya Wang, PhD, y sus colegas caracterizaron a estos ratones "knockout", que se presentaron en dos tipos.
En uno, el gen TAZ fue eliminado en las células de todo el cuerpo; en el otro, justo en el corazón. La mayoría de los ratones con la deleción de TAZ en todo el cuerpo murieron antes del nacimiento, aparentemente debido a la debilidad del músculo esquelético. Pero algunos sobrevivieron, y estos ratones desarrollaron cardiomiopatía progresiva, en la cual el músculo cardíaco se agranda y pierde capacidad de bombeo. Sus corazones también mostraban cicatrices y, al igual que los pacientes humanos con cardiomiopatía dilatada, el ventrículo izquierdo del corazón estaba dilatado y delgado. amurallado. Los ratones que carecen de TAZ solo en su tejido cardíaco, que sobrevivieron hasta el nacimiento, mostraron las mismas características. La microscopía electrónica mostró que el tejido del músculo cardíaco está mal organizado, al igual que las mitocondrias dentro de las células.
Pu, Wang y sus colegas utilizaron la terapia génica para reemplazar la TAZ, inyectando un virus diseñado debajo de la piel (en ratones recién nacidos) o por vía intravenosa (en ratones mayores). Los ratones tratados con deleciones de TAZ en todo el cuerpo pudieron sobrevivir hasta la edad adulta. La terapia génica TAZ también previno la disfunción cardíaca y la cicatrización cuando se administra a ratones recién nacidos, y revirtió la disfunción cardíaca establecida en ratones más viejos, ya sea que los ratones tuvieran deleciones TAZ de todo el cuerpo o solo del corazón.
Otras pruebas mostraron que la terapia génica TAZ proporcionó un tratamiento duradero de los cardiomiocitos y las células del músculo esquelético de los animales, pero solo cuando al menos el 70 por ciento de las células del músculo cardíaco habían absorbido el gen. Ahí es donde el desafío radicará en traducir los resultados a los humanos. Simplemente aumentar la dosis de la terapia génica no funcionará: en animales grandes como nosotros, las dosis grandes corren el riesgo de una respuesta inmune inflamatoria peligrosa. Administrar dosis múltiples de terapia génica tampoco funcionará. "El problema es que se desarrollan anticuerpos neutralizantes contra el virus después de la primera dosis", dice Pu. "Corregir suficientes células musculares en humanos puede ser un desafío". Mantener poblaciones de células con genes corregidos es otro desafío. Si bien los niveles del gen TAZ corregido se mantuvieron bastante estables en los corazones de los ratones tratados, disminuyeron gradualmente en los músculos esqueléticos. La conclusión más importante fue que la terapia génica fue altamente efectiva. Tenemos algunas cosas en que pensar para maximizar el porcentaje de transducción de células musculares y para asegurarnos de que la terapia génica sea duradera, particularmente en el músculo esquelético ". William Pu, Director de Investigación Cardiovascular Básica y Traslacional en Boston Children's y miembro del Harvard Stem Cell Institute.