Los investigadores identifican nuevos biomarcadores para rastrear el desarrollo de NAFLD

La enfermedad del hígado graso no asociada con el consumo de alcohol, que se llama enfermedad del hígado graso no alcohólico o NAFLD, afecta a más de mil millones de personas en todo el mundo. Incluso en niños, los números son abrumadores, con hasta el 80 por ciento de los pacientes pediátricos considerados obesos afectados en todo el mundo. Las personas con NAFLD pueden progresar a una forma severa conocida como esteatohepatitis no alcohólica (NASH), que pone a los pacientes en mayor riesgo de cirrosis o cáncer de hígado.
Sin opciones de tratamiento definitivas o métodos de detección temprana aún descubiertos, los investigadores han trabajado arduamente para identificar biomarcadores tempranos de esta enfermedad. Esto también se vuelve especialmente importante en el contexto de la diabetes porque las personas con diabetes tipo 2 son mucho más susceptibles a esta enfermedad ". Rohit N. Kulkarni, MD, PhD, Jefe de Sección, Investigador Senior, Islet Cell and Regenerative Biology, Joslin Diabetes Center Kulkarni también es profesor de medicina en la Facultad de medicina de Harvard.
Pero una investigación reciente del laboratorio del Dr. Kulkarni en Joslin ha descubierto un biomarcador en humanos relacionado con el desarrollo de NAFLD que podría ayudar a los médicos a detectar las primeras etapas de la enfermedad. Los investigadores también determinaron que este biomarcador, una proteína conocida como "proteína relacionada con la regeneración neuronal" (o NREP), juega un papel importante en la regulación de una vía que actualmente se está revisando en ensayos clínicos como una opción de tratamiento para la enfermedad. br> El estudio fue publicado hoy en el Journal of "Clinical Investigation". "Identificamos NREP como un nuevo biomarcador para NAFLD que está involucrado en la regulación del metabolismo de la grasa del hígado y en un proceso llamado fibrosis que ocurre durante la progresión de la enfermedad del hígado graso que puede conducir a cirrosis y cáncer de hígado", dice Dario F. De Jesús, MSc, PhD, investigador postdoctoral en el Laboratorio Kulkarni en Joslin y autor principal del estudio.
Estudios anteriores habían indicado que la genética desempeñaba un papel importante en quién tenía NAFLD. Pero otra evidencia sugiere que factores ambientales como el estado de salud de los padres también están en juego. "Uno de los factores causales que se ha sugerido es la influencia de los padres en la descendencia, en el sentido de que si la madre o el padre [o particularmente ambos] tienen síndrome metabólico (una afección médica asociada con la obesidad, glucosa alta en sangre, alta colesterol y niveles elevados de insulina), entonces las posibilidades de que la descendencia desarrolle esta enfermedad es mayor ", dice el Dr.
Kulkarni. El equipo de investigación y los colaboradores del Dr. Kulkarni probaron esta hipótesis primero en modelos animales en su estudio recientemente publicado.
Usaron dos grupos de ratones; un grupo tuvo una modificación genética para tener los marcadores del síndrome metabólico. Otro grupo no fue modificado genéticamente. Estudiaron a la descendencia de estos grupos en tres categorías diferentes: uno de los padres tenía síndrome metabólico, ambos tenían o ninguno.
Luego seleccionaron descendientes genéticamente normales de cada uno de estos padres y los alimentaron con una dieta normal o una dieta alta en calorías rica en grasas para imitar la obesidad, y monitorearon su desarrollo. "Cuando los descendientes fueron alimentados con una dieta normal, no experimentaron muchos cambios en el porcentaje de grasa corporal. Pero cuando los descendientes [de los grupos de padres afectados por el síndrome metabólico] fueron alimentados con una dieta ligeramente alta en grasas, su contenido de grasa corporal aumentó dramáticamente en comparación con la descendencia de los padres sanos ", dice el Dr.
Kulkarni. Cuando observaron con mayor profundidad dónde se acumulaba la grasa corporal, vieron un sorprendente aumento de grasa en el hígado. Estas crías también habían aumentado el colesterol y los triglicéridos en el hígado.
Se sumergieron profundamente en las vías genéticas que estaban activas en la descendencia sana versus la descendencia que desarrolló NAFLD. Se dieron cuenta de que la proteína NREP se redujo en la descendencia poco saludable. Esta fue la primera vez que NREP se relacionó con el metabolismo hepático.
Luego aumentaron (p. Ej., Sobreexpresados) o disminuyeron (por ejemplo, derribados) NREP en platos de cultivo para estudiar esta función recién descubierta. "Cuando disminuimos los niveles de NREP en las células hepáticas humanas, la vía del colesterol y los marcadores asociados con el desarrollo de fibrosis aumentaron y se parecían a lo que sucede durante la progresión de la NAFLD", dice el Dr.
Kulkarni. Querían ver si esta asociación de niveles más bajos de NREP con NAFLD también era cierta en humanos. Colaboraron con investigadores en Finlandia que tenían una gran base de datos de información de pacientes en diversas etapas de la enfermedad hepática para comprender mejor la correlación con los niveles de NREP.
"Detectamos esta proteína realmente claramente y pudimos mostrar un patrón que rastrea la progresión de la enfermedad. Por lo tanto, esto es realmente emocionante", dice el Dr. Kulkarni.
En otras palabras, tan pronto como comenzó la NAFLD, NREP circulaba los niveles bajaron, lo que sugiere que NREP es un biomarcador temprano de NAFLD. En este estudio, también mostraron que NREP modula una proteína llamada citrato liasa ATP (o ACLY). ACLY está siendo investigado activamente en ensayos clínicos como un posible tratamiento para la NAFLD.
Esto significa que el descubrimiento del papel de NREP en la NAFLD no solo produce un biomarcador útil para rastrear el curso de la enfermedad, sino que también puede ayudar a promover el desarrollo de un tratamiento. Como seguimiento, planean rastrear específicamente las vías por las cuales el síndrome metabólico parental modifica la forma en que NREP se expresa en la descendencia. Pero por ahora, tienen un biomarcador valioso para rastrear NAFLD en la población general.
"Realmente podemos comenzar a considerar, en la clínica, usar esta proteína como un biomarcador para identificar a esas personas en esa ventana de riesgo. También podemos rastrear a aquellos que ya tienen un NREP bajo pero no tienen la enfermedad, con el supuesto de que cuando es bajo, entonces son mucho más susceptibles y deben seguirse con mucho cuidado ", dice el Dr. Kulkarni.
" Eso ofrece una perspectiva importante para una atención adicional y personalizada ".