Los tumores se apoderan de la vía de muerte celular para evitar el ataque del sistema inmunitario después de la radiación

Las células cancerosas evitan un ataque del sistema inmunitario después de la radiación al comandar una vía de señalización celular que ayuda a las células moribundas a evitar una respuesta inmunitaria, sugiere un nuevo estudio dirigido por científicos de UTSW. Los hallazgos, publicados en un número reciente de Nature Immunology, podrían conducir a nuevas formas de aumentar los tratamientos existentes para combatir esta enfermedad. Los investigadores han sabido por mucho tiempo que la radiación, un pilar de los protocolos de tratamiento para muchos tipos de tumores cancerosos, mata las células cancerosas de dos maneras diferentes: los rayos de alta energía golpean a algunas células directamente, y estas células muertas pierden ADN que desencadena un sistema inmune que combate el tumor respuesta a través de proteínas conocidas como interferones (IFN).
Pero aunque las células cancerosas constituyen la gran mayoría de un tumor, explica el líder del estudio Yang-Xin Fu, Ph.D., los estudios han demostrado que estas células secretan muy poco IFN ellos mismos, silenciando la respuesta inmune que podría erradicarlos.
Pensamos que las células tumorales deben tener algún mecanismo para escapar de la producción de interferón ". Yang-Xin Fu, Ph.D.
, líder del estudio Para descubrir cuál podría ser ese mecanismo, él y sus colegas probaron 42 medicamentos aprobados por la FDA que bloquean varias partes de la señalización celular en las células de cáncer de colon de ratón que crecen en placas de Petri, buscando cualquiera que pueda provocar que estas células secreten abundante interferones después de la radiación. Su búsqueda identificó un medicamento conocido como emricasan, a menudo recetado a receptores de trasplante de hígado para ayudar a prevenir el rechazo. Este medicamento inhibe ampliamente la producción de una familia de enzimas conocidas como caspasas, que no solo ayudan a desencadenar la muerte celular sino que también amortiguan la respuesta del sistema inmune a las células moribundas.
Otros experimentos indicaron que un miembro particular de esta familia conocido como caspasa-9 (CASP9) fue clave para evitar que las células cancerosas secreten IFN. Cuando los investigadores manipularon genéticamente las células cancerosas para desactivar la producción de CASP9, la radiación aumentó su producción de IFN miles de veces en comparación con las células cancerosas de "tipo salvaje" que no habían sido modificadas. Cuando los investigadores colocaron estas células cancerosas con deficiencia de CASP9 en ratones, sus tumores retrocedieron completamente después de la radiación, en comparación con los que portaban tumores hechos de células de tipo salvaje.
Experimentos adicionales mostraron que una población particular de células inmunes, conocidas como células T CD8 + , fueron reclutados por el interferón secretado y fueron responsables de esta regresión dramática. Mirando más profundamente en el mecanismo detrás de cómo CASP9 ayuda a proteger las células tumorales del sistema inmune, los investigadores buscaron el desencadenante molecular detrás de la producción de esta enzima. Debido a que las células secretan ADN del núcleo solo después de que están muertas, los investigadores observaron un evento que ocurre antes del daño por radiación: la secreción de ADN de las mitocondrias, los orgánulos que generan energía de la célula.
Cuando los investigadores eliminaron el ADN mitocondrial. a partir de células cancerosas, ya no producían IFN cuando fueron irradiados, lo que sugiere que este fue el evento desencadenante. Si bien el bloqueo de la producción de CASP9 parece ser una forma prometedora de aumentar la respuesta inmune antitumoral, tiene un inconveniente significativo: cuando los tumores en modelos animales perdieron la señalización de CASP9, estas masas encontraron una nueva forma de evadir el ataque inmune al aumentar la producción de una proteína llamada muerte programada ligando 1 (PD-L1), que protege a las células cancerosas del descubrimiento inmune. Sin embargo, cuando los investigadores administraron un anticuerpo que bloqueó la PD-L1, los tumores retrocedieron nuevamente. El uso de una combinación de inhibidores de CASP9 con anti-PD-L1 podría ofrecer una nueva estrategia para aumentar los efectos de la radiación, dice Fu. "Este enfoque podría darles a los médicos la confianza de que están irradiando el tumor que pueden ver y usando el sistema inmunitario para eliminar otras células tumorales que no pueden ver", agrega. "Juntos, esto podría darles a algunos pacientes una supervivencia duradera que aún no se puede lograr.
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