El rescate genético temprano puede ser una terapia potencial en el trastorno del espectro autista

Un estudio en ratones realizado por Craig Powell, M.D., Ph.
D., y sus colegas sugiere que el rescate genético temprano puede ser una terapia potencial en el trastorno del espectro autista o TEA. Powell observó un gen llamado SHANK3, cuya alteración se observa en aproximadamente el 0.
5 por ciento de los pacientes con TEA. El estudio se publica en eNeuro y se destacó en el sitio de noticias ASD Spectrum. Powell es profesor y presidente del Departamento de Neurobiología de la Universidad de Alabama en Birmingham y también dirige el Centro de Investigación Internacional UAB Civitan.
El investigador de la UAB tiene un enfoque de larga data en el autismo, la discapacidad intelectual y la disfunción cognitiva. El producto del gen SHANK3 actúa en el cerebro como una proteína de andamiaje postsináptica. Una sinapsis es una brecha entre dos células nerviosas donde se transmite una señal de un nervio a otro.
Un cerebro humano puede tener más de 100 billones de sinapsis en sus circuitos neuronales. Powell y sus colegas mostraron previamente que los ratones deficientes en la proteína SHANK3 tienen anormalidades de comportamiento, que incluyen la preparación repetitiva y déficits en la interacción social, la actividad locomotora y la crianza. La crianza es pararse sobre las patas traseras para investigar el entorno.
Algunos de estos comportamientos recuerdan el TEA en humanos, que se caracteriza por déficits en la interacción y comunicación social, intereses restringidos y comportamientos repetitivos. El laboratorio de Powell y otros laboratorios, incluido el de Guoping Feng, Ph.D., Instituto de Tecnología de Massachusetts, han buscado modelos de ratones en los que un déficit de SHANK3 podría revertirse temprano o más tarde en la vida, para ver si esa reversión eliminó algo de Los déficits de comportamiento. Powell dice que sus laboratorios y los de Feng utilizaron diferentes enfoques experimentales, y sus dos estudios son complementarios. El laboratorio de Powell utilizó herramientas genéticas para construir ratones que tenían una señal de parada insertada en uno o ambos genes para SHANK3, creando ratones heterocigotos u homocigotos para la mutación que llaman ShankE13.
La activación de otro gen insertado llamado Cre-recombinasa puede eliminar esa señal de parada, restaurando la función completa del gen SHANK3 mutado. En el modelo de ratón de Feng, el gen SHANK3 se activó cuando los ratones recibieron tamoxifeno, lo que conduce a cierta toxicidad, incluida la pérdida de peso. En el modelo de ratón Powell, la Cre-recombinasa fue controlada negativamente por el antibiótico doxiciclina; siempre que los ratones fueran alimentados con doxiciclina, se suponía que la Cre-recombinasa se apagaba.
Cuando se detiene la doxiciclina, se debe restaurar el gen SHANK3. Se suponía que otra herramienta genética en el modelo de ratón limitaría la reactivación del gen SHANK3 al cuerpo estriado y cerebelo del cerebro. El plan era activar la Cre-recombinasa a diferentes edades y evaluar a esos ratones para detectar cambios en los comportamientos similares a los TEA.
Los investigadores aprendieron que este enfoque elegante tenía dos problemas. Primero, hubo un rescate más extendido del gen SHANK3 en el cerebro de lo esperado, incluso en la corteza. En segundo lugar, el control de doxiciclina fue "permeable", lo que permitió la expresión de la recombinasa Cre incluso cuando los ratones fueron alimentados con el antibiótico.
Por lo tanto, Powell y sus colegas solo pudieron observar el efecto de la reversión genética del desarrollo temprano de ShankE13, que se produjo alrededor del día embrionario 18. Aún así, como Powell le dijo a Spectrum, "Es importante publicar experimentos que no funcionen exactamente como se planeó". En una amplia variedad de pruebas de comportamiento, los investigadores descubrieron que la restauración genética temprana de SHANK3 rescató una variedad de comportamientos que incluían aseo repetitivo y déficit social, locomotor y de crianza.
Las pruebas sociales incluyeron la cantidad de interacción social con otro ratón; memoria de reconocimiento social, donde se introdujo un mouse de prueba en otro mouse y luego se reintrodujo tres días después; y la exploración de la novedad social, que compara la cantidad de tiempo que se pasa con un ratón enjaulado novedoso con un objeto inanimado. Las pruebas locomotoras incluyeron colocar a los ratones en una jaula nueva con una cama mínima y medir cuánto exploraron libremente durante dos horas. En una serie diferente de pruebas, los ratones -; como se esperaba -; no mostró cambios en los comportamientos relacionados con la ansiedad. La falta de cambio en la ansiedad en ratones mutantes y rescatados también se había demostrado en trabajos anteriores. En general, nuestros estudios sugieren un rescate genético temprano como posible terapia génica para comportamientos similares a ASD en ASD asociados con la eliminación o mutación de SHANK3. En conjunto con los estudios publicados anteriormente, la intervención genética en el TEA relacionado con SHANK3 puede ser más efectiva en el desarrollo temprano. " Craig Powell, M.D, Ph.D, Profesor y Presidente, Departamento de Neurobiología, Universidad de Alabama en Birmingham Los coautores con Powell para el estudio, "La restauración temprana de la expresión de Shank3 en ratones knockout Shank3 previene los fenotipos conductuales de tipo ASD", son Thomas C.
Jaramillo, Jeremy M. Reimers, Christine O. Escamilla y Shunan Liu , Centro Médico del Sudoeste de la Universidad de Texas, Dallas; y Zhong Xuan, Departamento de Neurobiología de la UAB.
Powell se mudó a la UAB desde el Southwestern Medical Center en 2018. En la UAB, Powell tiene la cátedra de neurociencia de Virginia B. Spencer.
El apoyo vino de los Institutos Nacionales de Salud subvenciones HD069560 y HD069560-S1, Autism Speaks, una beca predoctoral de la Autism Science Foundation, The Hartwell Foundation, obsequios de Clay Heighten y Debra Caudy, y BRAINS for Autism.