La terapia génica con microdistrofina puede mejorar los resultados en niños con distrofia muscular de Duchenne

Investigadores del Nationwide Children's Hospital han publicado en JAMA Neurology los resultados de los primeros cuatro pacientes tratados en el primer ensayo clínico de administración sistémica de la terapia génica con microdistrofina en niños con distrofia muscular de Duchenne (DMD), y los resultados iniciales sugieren que la terapia puede proporcionar mejora funcional que es mayor que la observada bajo el estándar de atención. "Estamos muy contentos de informar la entrega exitosa del transgen de microdistrofina a los núcleos, lo que corresponde a la expresión génica robusta y la localización adecuada de la microdistrofina", dijo Jerry Mendell, MD, coautor del estudio e investigador principal del Centro. para terapia génica en el Instituto de Investigación Abigail Wexner del Hospital Nacional de Niños. "Esto coincide con las mejoras en las mediciones funcionales en los participantes del estudio que recibieron SRP-9001.
" La DMD es una enfermedad neuromuscular mortal que ocurre en aproximadamente uno de cada 5,000 hombres en todo el mundo. Es causada por una mutación en el gen que codifica la distrofina, y los síntomas generalmente aparecen en bebés y niños pequeños. El gen de la distrofina en sí mismo es demasiado grande para caber en el vector viral adenoasociado utilizado en la tecnología de terapia génica utilizada por el estudio.
Los investigadores han desarrollado la microdistrofina como un microgen que proporciona función mientras se adapta al vector. Cuatro participantes ambulatorios, de 4 a 7 años en el momento de la infusión, fueron tratados con una dosis única de 2.0 x 1014 vg / kg rAAVrh74.
MHCK7. microdistrofina (SRP-9001 microdistrofina, Sarepta Therapeutics), que se infundió a través de una vena periférica de la extremidad. Todos los eventos relacionados con el tratamiento fueron leves a moderados y no hubo eventos adversos graves.
El evento adverso más común relacionado con el tratamiento fue el vómito (9 de 18 eventos). Tres pacientes tenían niveles temporalmente elevados de gamma-glutamiltransferasa, que se resolvió con corticosteroides. A las 12 semanas después de la infusión, las muestras de biopsia del músculo gastrocnemio mostraron una media de 81.
2% de las fibras musculares que expresan microdistrofina, con una intensidad media del 96% en el sarcolema. Western blot mostró una expresión media de 74.3% sin ajuste de grasa o fibrosis y 95.
8% con ajuste. Todos los participantes habían confirmado la transducción del vector y mostraron una mejora funcional de las puntuaciones de la Evaluación Ambulatoria de North Star (NSAA). El NSAA es una medida de 17 elementos de las funciones ambulatorias con un rango de puntaje de 0 a 34.
Todos los participantes también mostraron reducciones en los niveles de creatina quinasa (CK) que se mantuvieron durante un año. Otros resultados funcionales medidos incluyeron el tiempo de subida, la subida de cuatro escalones, la prueba cronometrada de 100 my la dinamometría de mano para extensores y flexores de rodilla y extensores y flexores de codo, pero sus resultados fueron más variados. "La mejora de la puntuación NSAA y la reducción de la puntuación CK parecen ser las medidas más sensibles", dijo el Dr.
Mendell. "Se observaron diferentes magnitudes de mejora en las otras mediciones funcionales, lo que sugiere que se necesitan muestras de mayor tamaño y ensayos clínicos para validar la función motora mejorada. La variación en los resultados clínicos se asoció con muchos factores, como la edad y la gravedad de la enfermedad". Se espera que el estudio continúe hasta marzo de 2021. "La distrofia muscular de Duchenne es difícil de tratar, y la terapia génica ofrece una opción necesaria que tiene el potencial de alterar el curso de la enfermedad", dijo el Dr. Mendell.
"Utilizando los tratamientos disponibles actualmente, la afección es universalmente mortal, y los pacientes generalmente sucumben a la enfermedad en sus veintes". Los resultados de seguridad, junto con los marcadores biológicos y clínicos de eficacia, brindan apoyo de prueba de concepto para la continuación de los ensayos clínicos para la evaluación de SRP-9001 utilizando la terapia génica de dosis única en participantes con Duchenne, agregó. Tras la actualización de 9 meses que compartimos el año pasado, la publicación de estos resultados respalda aún más el potencial de SRP-9001 para proporcionar mejoras funcionales clínicamente significativas en términos de velocidad y magnitud para pacientes con DMD.
" Louise Rodino-Klapac, Ph.D, Vicepresidenta sénior de terapia génica, Sarepta Therapeutics "Esperamos avanzar en nuestro objetivo final de mejorar profundamente la vida de tantos pacientes con DMD como sea posible". Sarepta tiene derechos exclusivos para el programa de terapia génica desarrollado inicialmente en el Instituto de Investigación Abigail Wexner del Hospital Nacional de Niños.
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