Los científicos desarrollan moléculas que pueden remodelar las bacterias intestinales a un estado más saludable

Los científicos de Scripps Research han desarrollado moléculas que pueden remodelar la población bacteriana de los intestinos a un estado más saludable y han demostrado, a través de experimentos en ratones, que esto reduce los niveles de colesterol e inhibe fuertemente la afección de la arteria engrosada conocida como aterosclerosis. Los científicos, que informan sobre sus hallazgos en Nature Biotechnology, crearon un conjunto de moléculas llamadas péptidos que pueden retrasar el crecimiento de especies de bacterias intestinales menos deseables. En ratones que desarrollan colesterol alto y aterosclerosis a partir de una dieta alta en grasas, los péptidos cambiaron beneficiosamente el equilibrio de las especies en el microbioma intestinal, que se refiere a los billones de bacterias que viven dentro del sistema digestivo.
Este cambio redujo los niveles de colesterol y ralentizó drásticamente la acumulación de depósitos grasos en las arterias, síntomas que son las características de la aterosclerosis. La aterosclerosis es la condición que conduce a ataques cardíacos y accidentes cerebrovasculares, las dos causas principales de muerte entre los humanos. "Nos sorprendió que la simple remodelación del microbioma intestinal pueda tener un efecto tan extenso", dice el coautor principal del estudio, Reza Ghadiri, Ph.
D., profesor del Departamento de Química de Scripps Research. El microbioma intestinal, que incluye cientos de especies bacterianas, evolucionó hace mucho tiempo como parte de una simbiosis fundamental: las bacterias obtienen un lugar para vivir y mucho para comer, y a cambio, ayudan a sus huéspedes animales, en gran medida ayudándoles a digerir los alimentos.
En las últimas dos décadas, estas bacterias simbióticas se han convertido en un foco de estudio intenso en todo el mundo, ya que los científicos descubrieron que los microbios, en parte por su producción de moléculas llamadas metabolitos, no solo ayudan a digerir los alimentos sino que también juegan un papel en metabolismo, inmunidad y otras funciones importantes. Los científicos también han aprendido que esta simbiosis puede tener un inconveniente para los huéspedes humanos de la bacteria. Cuando las personas usan en exceso los antibióticos o consumen dietas "occidentales" ricas en carbohidratos, grasas y azúcar, el microbioma intestinal puede alterarse de manera que promueva la enfermedad.
De hecho, ahora parece que los mayores riesgos de obesidad, diabetes, hipertensión y aterosclerosis que confiere la dieta occidental se deben en parte a cambios adversos en el microbioma. Ese reconocimiento ha llevado a los investigadores a buscar formas de remodelar el microbioma, con el objetivo de revertir esos cambios adversos para restaurar la buena salud. Ghadiri y su equipo han estado trabajando en un método que consiste en administrar moléculas pequeñas para matar o retrasar el crecimiento de bacterias intestinales malas sin afectar las bacterias intestinales buenas.
Nuestro enfoque, que utiliza moléculas pequeñas llamadas péptidos cíclicos, está inspirado en la naturaleza. Nuestras células utilizan de forma natural una colección diversa de moléculas que incluyen péptidos antimicrobianos para regular nuestras poblaciones de microbios intestinales ". Luke Leman, Ph.D, Co-Autor principal y Profesor asistente, Departamento de Química, Investigación Scripps Antes de los experimentos, el equipo ya tenía una pequeña colección de péptidos cíclicos que se habían fabricado utilizando técnicas químicas.
Para el estudio, establecieron un sistema de detección para determinar si alguno de esos péptidos podría remodelar beneficiosamente el microbioma intestinal de los mamíferos al suprimir las especies bacterianas intestinales indeseables. Usando ratones que son genéticamente susceptibles al colesterol alto, alimentaron a los animales con una dieta de tipo occidental que produce rápida y confiablemente colesterol alto en la sangre y aterosclerosis, así como cambios adversos en el microbioma intestinal. Luego, los investigadores tomaron muestras del contenido intestinal de los animales y aplicaron un péptido cíclico diferente a cada muestra.
Un día después, secuenciaron el ADN bacteriano en las muestras para determinar qué péptidos habían desplazado el bacterioma intestinal en la dirección deseada. Los científicos pronto identificaron dos péptidos que habían frenado significativamente el crecimiento de bacterias intestinales indeseables, cambiando el equilibrio de las especies más cerca de lo que se ve en ratones alimentados con una dieta más saludable. Al usar estos péptidos para tratar ratones propensos a la aterosclerosis que estaban comiendo una dieta occidental alta en grasas, encontraron reducciones sorprendentes en los niveles de colesterol en la sangre de los animales en comparación con los ratones no tratados, alrededor del 36 por ciento después de dos semanas de tratamiento. También descubrieron que después de 10 semanas, las placas ateroscleróticas en las arterias de los ratones tratados tenían un área reducida en un 40 por ciento, en comparación con las de los ratones no tratados. "Estos fueron efectos realmente notables", dice Ghadiri. Los péptidos cíclicos utilizados en el estudio aparentemente interactúan con las membranas externas de ciertas células bacterianas de manera que ralentizan o detienen el crecimiento de las células.
Ghadiri y su equipo han estado investigando estos péptidos durante años y han reunido un conjunto de docenas que no muestran toxicidad para las células de los mamíferos. Las moléculas también transitan por el intestino sin entrar en el torrente sanguíneo. En el estudio, los péptidos se entregaron a los ratones en agua potable y no se asociaron con ningún efecto secundario adverso.
Alentados por la demostración de la prueba de principio, los investigadores ahora están probando sus péptidos en ratones que modelan diabetes, otra condición común que se ha relacionado con un microbioma no saludable. "La remodelación dirigida del microbioma intestinal del ratón inhibe el desarrollo de la aterosclerosis" fue escrita por Poshen Chen, Audrey Black, Adam Sobel, Yannan Zhao, Purba Mukherjee, Bhuvan Molparia, Nina Moore, German Muench, Jiejun Wu, Weixuan Chen, Antonio Pinto, Bruce Maryanoff, Alan Saghatelian, Pejman Soroosh, Ali Torkamani, Luke Leman y Reza Ghadiri ..