Los científicos identifican compuestos que bloquean la replicación del virus COVID-19

A medida que aumenta el número de muertos por la pandemia de COVID-19, los científicos de todo el mundo continúan presionando para desarrollar tratamientos efectivos y una vacuna contra el virus respiratorio altamente contagioso. Los científicos de la Facultad de Medicina Morsani de la Universidad del Sur de Florida (USF Health) trabajaron recientemente con colegas de la Facultad de Farmacia de la Universidad de Arizona para identificar varios compuestos existentes que bloquean la replicación del virus COVID-19 (SARS-CoV-2) dentro de las células humanas cultivado en el laboratorio. Todos los inhibidores demostraron potentes interacciones químicas y estructurales con una proteína viral crítica para la capacidad del virus de proliferar.
El estudio de descubrimiento de drogas del equipo de investigación apareció el 15 de junio en Cell Research, una revista Nature de alto impacto. Los candidatos a medicamentos más prometedores, incluido el medicamento boceprevir para la hepatitis C aprobado por la FDA y un medicamento antiviral veterinario en investigación conocido como GC-376, se dirigen a la proteasa principal del SARS-CoV-2 (Mpro), una enzima que corta las proteínas formando una cadena larga. que produce el virus cuando invade una célula humana. Sin Mpro, el virus no puede replicarse e infectar nuevas células.
Esta enzima ya había sido validada como un objetivo antiviral para el SARS y el MERS originales, ambos genéticamente similares al SARS-CoV-2. "Con una enfermedad infecciosa que emerge rápidamente como COVID-19, no tenemos tiempo para desarrollar nuevos medicamentos antivirales desde cero", dijo Yu Chen, Ph.D.
, profesor asociado de medicina molecular de USF Health y un co- autor del artículo de Cell Research. Muchos buenos candidatos a drogas ya están disponibles como punto de partida. Pero, con nueva información de estudios como el nuestro y la tecnología actual, podemos ayudar a diseñar medicamentos aún mejores (reutilizados) mucho más rápido.
" Yu Chen, PhD, coautor del estudio y profesor asociado del Departamento de Medicina Molecular de la Universidad del Sur de Florida. Antes de la pandemia, el Dr. Chen aplicó su experiencia en el diseño de medicamentos basados ​​en estructuras para ayudar a desarrollar inhibidores (compuestos de medicamentos) que atacan a las enzimas bacterianas que causan resistencia a ciertos antibióticos comúnmente recetados, como la penicilina. Ahora su laboratorio enfoca sus técnicas avanzadas, incluida la cristalografía de rayos X y el acoplamiento molecular, en la búsqueda de formas de detener el SARS-CoV-2.
Mpro representa un objetivo atractivo para el desarrollo de fármacos contra COVID-19 debido al papel esencial de la enzima en el ciclo de vida del coronavirus y la ausencia de una proteasa similar en humanos, dijo el Dr. Chen. Dado que las personas no tienen la enzima, los medicamentos dirigidos a esta proteína tienen menos probabilidades de causar efectos secundarios, explicó.
A continuación se describen los cuatro principales candidatos a medicamentos identificados por el equipo de Salud de la Universidad de Arizona-USF como los mejores (más potentes y específicos) para combatir el COVID-19. Estos inhibidores llegaron a la cima después de analizar más de 50 compuestos de proteasa existentes para su posible reutilización: Los cuatro compuestos fueron superiores a otros inhibidores de Mpro previamente identificados como adecuados para evaluar clínicamente para tratar el SARS-CoV-2, dijo el Dr. Chen.
Un candidato a fármaco prometedor, uno que mata o daña el virus sin destruir células sanas, se ajusta perfectamente a la forma única del "bolsillo de unión" del receptor de proteína viral. El GC-376 funcionó particularmente bien para cumplir (complementar) la forma de los sitios de unión a enzimas Mpro específicos, dijo el Dr. Chen.
Utilizando una cerradura (bolsillo de encuadernación o receptor) y una analogía clave (fármaco), "GC-376 fue, con mucho, la clave con el mejor o más ajustado ajuste", agregó. "Nuestro modelo muestra cómo el inhibidor puede imitar el sustrato peptídico original cuando se une al sitio activo en la superficie de la proteasa principal del SARS-CoV-2". En lugar de promover la actividad de la enzima viral, como lo hace normalmente el sustrato, el inhibidor disminuye significativamente la actividad de la enzima que ayuda al SARS-CoV-2 a hacer copias de sí mismo.
La visualización de interacciones tridimensionales entre los compuestos antivirales y la proteína viral proporciona una comprensión más clara de cómo funciona el complejo Mpro y, a largo plazo, puede conducir al diseño de nuevos medicamentos COVID-19, dijo el Dr. Chen. Mientras tanto, agregó, los investigadores se centran en lograr que los tratamientos antivirales dirigidos a la primera línea sean más rápidos ajustando los candidatos existentes a los medicamentos de coronavirus para mejorar su estabilidad y rendimiento.
El Dr. Chen trabajó en el estudio con el investigador principal, Jun Wang, Ph.D., profesor asistente de farmacología y toxicología de la UA. El trabajo fue apoyado en parte por subvenciones de los Institutos Nacionales de Salud.