Los investigadores desarrollan una nueva técnica para clasificar interacciones complejas exclusivas de las células de cáncer de próstata

Los investigadores de UT Southwestern han identificado vastas redes de pequeños fragmentos del genoma que interactúan entre sí y con genes para promover el cáncer de próstata. Sus hallazgos, publicados el 22 de junio en el Journal of Clinical Investigation, podrían conducir a nuevas formas de tratar el tipo más común de malignidad en los hombres estadounidenses que no sean cáncer de piel. La investigación en las últimas décadas ha demostrado que las mutaciones genéticas desencadenan y estimulan el crecimiento y la propagación de muchos tipos de cáncer. Sin embargo, los cánceres de próstata generalmente tienen relativamente pocas de estas mutaciones, explica el líder del estudio Ram S. Mani, Ph.D.
, profesor asistente en los departamentos de patología y urología de la UTSW. En cambio, cómo los cánceres de próstata regulan la expresión génica, qué genes están apagados y encendidos y en qué medida, tienden a fallar. Lo que causa esta regulación genética aberrante ha sido un misterio.
Aunque la investigación previa había identificado fragmentos de ADN en todo el genoma que parecían estar relacionados con el cáncer de próstata, muchos de estos fragmentos no eran genes, por lo que su función no estaba clara. Para ayudar a responder estas preguntas, Mani y sus colegas se centraron en potenciadores genéticos, pequeños fragmentos de ADN que ayudan a alentar a los genes a producir proteínas. Sin embargo, explica Mani, no es tan simple como una relación uno a uno de potenciador por objetivo genético.
Un potenciador puede apuntar a varios genes, o múltiples potenciadores pueden apuntar a un solo gen. Además, cada potenciador podría estar hasta a un millón de pares de bases lejos de su objetivo genético en el mismo cromosoma, una distancia significativa que dificulta la vinculación de los potenciadores con sus genes. Para emparejar los potenciadores con sus objetivos genéticos en el cáncer de próstata, Mani y su equipo utilizaron una técnica llamada ChIA-PET, abreviatura de análisis de interacción de cromatina mediante secuenciación de etiqueta de extremo emparejado. Esta técnica mapea asociaciones de proteínas particulares con ADN en todo el genoma. Los investigadores utilizaron ChIA-PET para encontrar ADN dirigido por una proteína llamada ARN polimerasa II, buscando diferencias entre las células de próstata benignas y las células de cáncer de próstata. La ARN polimerasa II no solo se une a los genes para iniciar la transcripción, el proceso en el que las células usan las instrucciones en el ADN para producir ARN, sino que también mejora los genes. "Cuando esta técnica identifica un gen, también identifica todos los potenciadores que se dirigen a ese gen al mismo tiempo", dice Mani, miembro del Centro Integral de Cáncer Harold C. Simmons de UT Southwestern. Utilizando técnicas analíticas sofisticadas, los científicos resolvieron cada una de estas complicadas interacciones exclusivas de las células de cáncer de próstata, encontrando vastos centros de potenciadores que interactúan no solo con los genes sino también entre ellos. Descubrieron que muchos potenciadores interactuaban con decenas de otros potenciadores o genes. Estas interacciones explican la expresión anormal de varios genes clave del cáncer de próstata, como el gen del receptor de andrógenos que se sobreexpresa en muchos subtipos de cáncer de próstata y el oncogén MYC, que desempeña un papel en muchos tipos de cáncer. Una investigación adicional identificó algunas "reglas gramaticales" para los potenciadores del cáncer de próstata, agrupando genes y potenciadores en grupos que interactúan estrictamente entre sí.
Mani señala que encontrar estos centros de potenciadores y sus genes también ayuda a explicar el antiguo misterio de los fragmentos cortos de ADN conectados al cáncer de próstata que se encuentran dispersos por todo el genoma. Esta nueva investigación sugiere que muchas de estas piezas son potenciadores. Manipular la interacción entre estos potenciadores y sus objetivos genéticos podría eventualmente usarse como una estrategia para retrasar o detener la propagación del cáncer de próstata o potencialmente evitar que se desarrolle, agrega. Estos hallazgos abren un campo completamente nuevo centrado en los potenciadores, que podría conducir a nuevos tratamientos para el cáncer de próstata ". Ram S. Mani, PhD, Líder de estudio y Profesor Asistente, Departamentos de Patología y Urología, UT Southwestern Medical Center.