Un estudio relaciona la disfunción de los astrocitos cerebrales con la patología de la enfermedad de Parkinson

Un nuevo estudio que utiliza la tecnología de células madre pluripotentes inducidas (iPSC) vincula la disfunción de los astrocitos con la patología de la enfermedad de Parkinson (EP). El estudio realizado en la Universidad de Finlandia Oriental y publicado en Scientific Reports destaca el papel de las células de astrocitos cerebrales en la patología de la EP y el potencial de las células derivadas de iPSC en el modelado de enfermedades y el descubrimiento de fármacos. La EP afecta a más de 6 millones de personas en todo el mundo, lo que convierte a la EP en la segunda enfermedad neurodegenerativa más común. Aún se desconoce la causa exacta de la EP, pero se han identificado varios mecanismos moleculares en la patología de la EP. Estos incluyen neuroinflamación, disfunción mitocondrial, degradación disfuncional de proteínas y patología de la alfa-sinucleína (α-sinucleína). Las principales características de la enfermedad comprenden la pérdida de neuronas dopaminérgicas y la presencia de cuerpos de Lewy y neuritas de Lewy.
La pérdida de neuronas dopaminérgicas y la posterior disminución de los niveles de dopamina se consideran responsables de los síntomas típicos del movimiento de la EP. No existe cura para la EP y, actualmente, los tratamientos están dirigidos a aliviar los síntomas motores con terapia de reemplazo de dopamina y cirugía. El mayor factor de riesgo de EP es la edad avanzada, pero se ha demostrado que algunos factores ambientales, como las toxinas y los pesticidas, aumentan el riesgo de EP.
Aunque la mayoría de los casos de EP son de aparición tardía y esporádicos sin evidencia de herencia, aproximadamente 3-5% son monogénicos. La causa más común de la EP monogénica son las mutaciones en el gen de la cinasa repetida rica en leucina 2 (LRRK2). La EP asociada a LRRK2 es clínicamente más cercana a las formas esporádicas de la enfermedad con respecto a la edad de inicio, la progresión de la enfermedad y los síntomas motores.
Además, las mutaciones en el gen GBA (glucosilceramidasa beta) son el factor de riesgo más significativo para la EP identificado hasta la fecha . Los mecanismos moleculares por los cuales las mutaciones de GBA dan lugar a este mayor riesgo son actualmente el foco de importantes esfuerzos de investigación. Si bien los estudios que se centran en las neuronas dopaminérgicas han aportado nuevos conocimientos sobre la patología de la EP, la contribución de los astrocitos a la EP se ha investigado solo de forma escasa.
Los astrocitos son células gliales y el tipo de célula más abundante en el cerebro humano. Durante mucho tiempo se pensó que los astrocitos funcionaban únicamente como células de soporte para las neuronas, pero hoy en día se sabe que el papel de los astrocitos es mucho más extenso. Hasta ahora, solo unos pocos estudios han utilizado astrocitos derivados de iPSC obtenidos de pacientes con EP.
El estudio actual usó astrocitos derivados de iPSC de dos pacientes con EP que portaban una mutación en el gen LRRK2, uno de ellos presentaba una mutación adicional en GBA para caracterizar aún más el fenotipo de astrocitos de la EP. Los investigadores descubrieron que los astrocitos de los pacientes con EP producían niveles significativamente más altos de α-sinucleína, una proteína que se acumula en el cerebro de los pacientes con EP. Una de las características patológicas clave causadas por la agregación de α-sinucleína es la alteración de la homeostasis del calcio, y el estudio mostró un aumento de los niveles de calcio en los astrocitos de la EP.
Dado que la inflamación se considera un factor importante que contribuye a la patología de la EP, la respuesta a la Los estímulos se estudiaron en astrocitos. Los astrocitos de los pacientes con EP respondieron mucho a los estímulos inflamatorios y más sensibles a la reactivación inflamatoria que los astrocitos de control. Además, los astrocitos de la EP mostraron una función mitocondrial alterada y un menor número de copias de ADN mitocondrial.
Además, los astrocitos de la EP mostraron niveles aumentados de poliaminas y precursores de poliaminas, mientras que los niveles de lisofosfatidiletanolamina disminuyeron, ambos se han informado alterados en el cerebro con EP. Los resultados proporcionan evidencia de que es probable que los astrocitos mutantes LRRK2 y GBA contribuyan a la progresión de la EP y ofrezcan nuevas perspectivas para comprender las funciones de los astrocitos en la patogenia de la EP ". Tuuli-Maria Sonninen, investigadora en etapa inicial Tuuli-Maria Sonninen también es la autora principal del estudio. Este estudio se realizó en la Universidad de Finlandia Oriental, A.
I. Instituto Virtanen de Ciencias Moleculares, en el grupo de investigación del profesor Jari Koistinaho bajo la supervisión de Docent Šárka Lehtonen. El estudio fue apoyado por la Fundación Finlandesa de Parkinson, la Fundación Olav Thon, la Fundación Sigrid Juselius y la investigación del Programa Conjunto para las Enfermedades Neurodegenerativas (JPND) cofinanciado por el programa de Investigación e Innovación de la UE Horizonte 2020 a través del cofinanciamiento ERA-NET. esquema.
.