Los investigadores descubren un mecanismo molecular para inhibir el agravamiento de la colitis

El ecosistema microbiano intestinal incluye diversas especies de bacterias. Estas bacterias pueden producir metabolitos bioactivos que afectan directamente al sistema inmunológico del huésped. Se ha implicado un desequilibrio de metabolitos microbianos en la patogénesis de trastornos crónicos, incluida la colitis ulcerosa.
En un artículo reciente publicado en PNAS, un equipo dirigido por investigadores de la Universidad de Osaka descubrió un mecanismo molecular por el cual se inhibe el agravamiento de la colitis mediante regulación de los niveles intestinales de un metabolito microbiano, el trifosfato de adenosina (ATP), que afecta a determinadas células inmunitarias y facilita las respuestas inflamatorias. Debido a que el ATP secretado por bacterias en el intestino, conocido como ATP luminal, influye en el sistema inmunológico del huésped, la cantidad de ATP luminal se controla estrictamente para prevenir la inflamación intestinal. Sin embargo, el mecanismo específico para ajustar los niveles luminales de ATP en el colon no se comprende completamente.
En este estudio, el grupo de investigación investigó el papel de una enzima hidrolizante de ATP, llamada ectonucleósido trifosfato difosfohidrolasa 8 (E-NTPD8), en el colon. Las enzimas que pertenecen a la familia E-NTPD pueden descomponer las moléculas de ATP en difosfato de adenosina o monofosfato de adenosina, lo que se conoce como hidrólisis de ATP, para bloquear respuestas inmunes inapropiadas. Los investigadores realizaron experimentos de cultivo celular y encontraron que E-NTPD8 puede hidrolizar el ATP agregado al medio de cultivo celular.
Para investigar el impacto específico de esta actividad in vivo, generaron un sistema modelo con ratones que carecen del gen que codifica el E- Proteína NTPD8. En los ratones knockout, la expresión de E-NTPD8 se abolió por completo en las células epiteliales del colon, mientras que los ratones de tipo salvaje tenían una alta expresión de esta proteína en estas células. También hubo niveles mucho más altos de ATP luminal en el colon de los ratones knock-out.
" Kiyoshi Takeda, autor principal Además, después de inducir químicamente la colitis, el equipo observó síntomas más graves en los ratones knockout E-NTPD8. Estos animales también tenían un mayor número de células Th17 y neutrófilos en el colon, que son tipos de células inmunes. El tratamiento de estos ratones con un anticuerpo particular para agotar los neutrófilos mejoró notablemente los síntomas de la colitis grave, mientras que el agotamiento de otros tipos de células inmunitarias no lo hizo.
"Experimentos mecánicos adicionales nos mostraron que una interacción molecular entre el ATP y un receptor llamado P2X4R es fundamental aquí", explica el autor principal Hisako Kayama. "Los ratones que carecen de E-NTPD8 y P2X4R tuvieron una mejora significativa de la enfermedad, así como un número reducido de neutrófilos en comparación con los ratones normales". El equipo determinó que el ATP luminal podría promover un proceso llamado glucólisis a través de P2X4R en los neutrófilos, lo que prolonga su supervivencia.
Esto finalmente conduce a un aumento de la inflamación causada por la acumulación de neutrófilos dentro del colon. "Nuestros datos sugieren que el control de la señalización luminal de ATP-P2X4R y los niveles de expresión de E-NTPD8 podrían utilizarse para la intervención terapéutica en la colitis ulcerosa humana", explica Kayama. Las enfermedades inflamatorias del intestino como la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn tienen un impacto negativo en la vida de millones de personas en todo el mundo.
Los datos impactantes presentados por este grupo brindan una dirección prometedora para el desarrollo de nuevos métodos terapéuticos para estos trastornos. "Este estudio identifica un mecanismo para reducir la cantidad de neutrófilos en el colon y prevenir la colitis severa. Esperamos que los resultados de nuestra investigación conduzcan al esclarecimiento de la etiología de la colitis ulcerosa y al desarrollo de nuevas terapias.
Nos gustaría Expresamos nuestro más profundo agradecimiento a todos los colegas y pacientes que proporcionaron las muestras ", dijo Kayama ..