El mecanismo de desplazamiento de cadena en el ARN parece cambiar la expresión genética de "encendido" a "apagado"

Al igual que un interruptor de luz, los interruptores de ARN (llamados ribointerruptores) determinan qué genes se "activan" y "desactivan". Aunque esto puede parecer un proceso simple, el funcionamiento interno de estos interruptores ha confundido a los biólogos durante décadas. Ahora, los investigadores dirigidos por la Universidad de Northwestern y la Universidad de Albany descubrieron que una parte del ARN invade y desplaza suavemente otra parte del mismo ARN, lo que permite que la estructura cambie de forma rápida y dramáticamente.
Llamado "desplazamiento de cadena", este mecanismo parece cambiar la expresión genética de "on" a "off". Usando una simulación que lanzaron el año pasado, los investigadores hicieron este descubrimiento al observar de cerca y en acción una simulación en cámara lenta de un riboswitch. Cariñosamente llamado R2D2 (abreviatura de "reconstrucción de la dinámica del ARN a partir de datos"), la nueva simulación modela el ARN en tres dimensiones a medida que se une a un compuesto, se comunica a lo largo de su longitud y se pliega para "encender" o "apagar" un gen.
" Los hallazgos podrían tener implicaciones potenciales para la ingeniería de nuevos diagnósticos basados ​​en ARN y para el diseño de medicamentos exitosos para atacar el ARN para tratar enfermedades y enfermedades. La investigación se describe en un nuevo artículo publicado hoy (28 de marzo) en la revista Nucleic Acids Research (NAR), que ha designado el estudio como un "Artículo innovador". NAR se reserva el estado de "Artículo innovador" para los estudios de mayor impacto que responden preguntas de larga data en la investigación de ácidos nucleicos.
"Hemos encontrado que este mecanismo de desplazamiento de cadena ocurre en otros tipos de moléculas de ARN, lo que indica que esto podría ser una generalidad potencial del plegamiento del ARN", dijo Julius B. Lucks de Northwestern, quien codirigió el estudio. "Estamos empezando a encontrar similitudes entre los diferentes tipos de moléculas de ARN, lo que eventualmente podría conducir a reglas de diseño de ARN para el plegamiento y la función". Lucks es profesor de ingeniería química y biológica en la Escuela de Ingeniería McCormick de Northwestern y miembro del Centro de Biología Sintética y del Instituto de Química de Procesos de Vida. Codirigió el estudio con Alan Chen, profesor asociado de química en la Universidad de Albany en Nueva York. Aunque el plegamiento del ARN tiene lugar en el cuerpo humano más de 10 cuatrillones de veces por segundo; cada vez que se expresa un gen en una célula -; los investigadores saben muy poco sobre el proceso.
Para ayudar a visualizar y comprender el proceso misterioso pero crucial, Lucks y Chen dieron a conocer R2D2 el año pasado, en un artículo publicado en la revista Molecular Cell. Empleando una plataforma tecnológica desarrollada en el laboratorio de Lucks, R2D2 captura datos relacionados con el plegamiento del ARN a medida que se produce el ARN. Luego, utiliza herramientas informáticas para extraer y organizar los datos, revelando los puntos donde se pliega el ARN y lo que sucede después de que se pliega.
Angela Yu, ex alumna de Lucks, ingresó estos datos en modelos informáticos para generar videos precisos del proceso de plegado. "Lo que es tan innovador sobre el enfoque R2D2... es que combina datos experimentales sobre el plegamiento del ARN a nivel de nucleótidos con algoritmos predictivos a nivel atómico para simular el plegamiento del ARN en cámara ultralenta", dijo el Dr. Francis Collins, director del National Institutes of Health, en su blog de febrero de 2021.
"Si bien otras simulaciones por computadora han estado disponibles durante décadas, carecían de datos experimentales muy necesarios de este complejo proceso de plegado para confirmar su modelo matemático". Mientras que las simulaciones anteriores de Lucks y Chen visualizaban el plegamiento de un antiguo ARN llamado SRP, las nuevas películas modelan un ribointerruptor de Bacillus subtilis, una bacteria común que se encuentra en el suelo. Los ribointerruptores tienen dos partes básicas.
Una parte se une a un compuesto. Luego, dependiendo de cómo se una el compuesto, la segunda parte hace que el ARN se pliegue en una forma que le permite controlar la expresión génica. Si bien estas dos partes están entrelazadas y superpuestas en muchos ribointerruptores, el Bacillus subtilis es diferente.
Lo extraño es que están separados por una gran distancia, pero la molécula unida puede provocar grandes cambios funcionales. Si el químico se une a un extremo, ¿cómo se comunica eso aguas abajo al otro extremo del ARN? Ha sido un misterio". Julius B.
Lucks, profesor de ingeniería química y biológica, Escuela de Ingeniería McCormick de Northwestern Lucks, Chen y sus equipos encontraron que el riboswitch probablemente se comunica corriente abajo a través del mecanismo de desplazamiento del hilo. En respuesta a la unión química, el proceso de intercambio de hebras desencadena un cambio estructural entre los estados "encendido" y "apagado". Con este nuevo entendimiento, Lucks cree que el escenario está listo para optimizar el riboswitch para realizar tareas útiles.
El switch podría usarse para diagnósticos basados ​​en biología sintética, por ejemplo -; diseñado para encenderse en presencia de un contaminante ambiental. Al estudiar este ribointerruptor, los investigadores también aprenderán lecciones que podrían conducir a nuevos enfoques para crear medicamentos dirigidos al ARN o nuevas clases de antibióticos. "Es probable que muchas enfermedades sean causadas por algo que va mal en el nivel del ARN", dijo Lucks.
"Cuanto más sepamos sobre esto, mejor podremos diseñar fármacos dirigidos al ARN y terapias de ARN".